अध्ययन से पता चलता है कि दवा, 5-फ्लूरोरासिल, विभिन्न प्रकार के कैंसर में अलग-अलग तरह से काम करती है – एक खोज जो शोधकर्ताओं को बेहतर दवा संयोजन तैयार करने में मदद कर सकती है।
1950 के दशक से, 5-फ्लूरोरासिल नामक कीमोथेरेपी दवा का उपयोग कई प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए किया जाता रहा है, जिसमें रक्त कैंसर और पाचन तंत्र के कैंसर शामिल हैं।
डॉक्टरों का लंबे समय से मानना है कि यह दवा डीएनए के निर्माण खंडों को नुकसान पहुंचाकर काम करती है। हालाँकि, एमआईटी के एक नए अध्ययन में पाया गया है कि कोलन और अन्य गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर के कैंसर में, यह वास्तव में आरएनए संश्लेषण में हस्तक्षेप करके कोशिकाओं को मारता है।
ये निष्कर्ष इस बात पर महत्वपूर्ण प्रभाव डाल सकते हैं कि डॉक्टर कई कैंसर रोगियों का इलाज कैसे करते हैं। आमतौर पर, 5-फ्लूरोरासिल को कीमोथेरेपी दवाओं के साथ संयोजन में दिया जाता है जो डीएनए को नुकसान पहुंचाते हैं, लेकिन नए अध्ययन में पाया गया कि कोलन कैंसर के लिए, यह संयोजन उस सहक्रियात्मक प्रभाव को प्राप्त नहीं करता है जिसकी आशा की गई थी। शोधकर्ताओं का कहना है कि इसके बजाय, आरएनए संश्लेषण को प्रभावित करने वाली दवाओं के साथ 5-एफयू का संयोजन जीआई कैंसर के रोगियों में इसे और अधिक प्रभावी बना सकता है।
हमारा काम अब तक का सबसे निश्चित अध्ययन है जो दर्शाता है कि दवा में आरएनए का समावेश, जिससे आरएनए क्षति प्रतिक्रिया होती है, यह इस बात के लिए जिम्मेदार है कि दवा जीआई कैंसर में कैसे काम करती है। पाठ्यपुस्तकें सभी कैंसर प्रकारों में दवा के डीएनए प्रभावों को तंत्र के रूप में दर्शाती हैं, लेकिन हमारा डेटा दिखाता है कि जीआई कैंसर जैसे ट्यूमर के प्रकारों के लिए आरएनए क्षति वास्तव में महत्वपूर्ण है, जहां दवा का चिकित्सकीय उपयोग किया जाता है।”
माइकल याफ़, एमआईटी में विज्ञान के डेविड एच. कोच प्रोफेसर, एमआईटी सेंटर फॉर प्रिसिजन कैंसर मेडिसिन के निदेशक और एमआईटी के कोच इंस्टीट्यूट फॉर इंटीग्रेटिव कैंसर रिसर्च के सदस्य हैं।
नए अध्ययन के वरिष्ठ लेखक, यफ़ को उम्मीद है कि वे दवाओं के साथ 5-फ्लूरोरासिल के नैदानिक परीक्षणों की योजना बनाएंगे जो इसके आरएनए-हानिकारक प्रभावों को बढ़ाएंगे और कैंसर कोशिकाओं को अधिक प्रभावी ढंग से मार देंगे।
जंग-क्यूई चेन, एक कोच इंस्टीट्यूट के अनुसंधान वैज्ञानिक, और कार्ल मेरिक, एक पूर्व एमआईटी पोस्टडॉक, पेपर के प्रमुख लेखक हैं, जो इसमें दिखाई देंगे सेल रिपोर्ट मेडिसिन.
एक अप्रत्याशित तंत्र
चिकित्सक कोलन, रेक्टल और अग्नाशय के कैंसर के लिए पहली पंक्ति की दवा के रूप में 5-फ्लूरोरासिल (5-एफयू) का उपयोग करते हैं। यह आमतौर पर ऑक्सिप्लिप्टिन या इरिनोटेकन के संयोजन में दिया जाता है, जो कैंसर कोशिकाओं में डीएनए को नुकसान पहुंचाता है। संयोजन को प्रभावी माना गया क्योंकि 5-एफयू डीएनए न्यूक्लियोटाइड के संश्लेषण को बाधित कर सकता है। उन बिल्डिंग ब्लॉक्स के बिना, क्षतिग्रस्त डीएनए वाली कोशिकाएं क्षति की कुशलतापूर्वक मरम्मत करने में सक्षम नहीं होंगी और कोशिका मृत्यु से गुजरेंगी।
याफ़ की प्रयोगशाला, जो सेल सिग्नलिंग मार्गों का अध्ययन करती है, इस अंतर्निहित तंत्र का और अधिक पता लगाना चाहती थी कि ये दवा संयोजन कैंसर कोशिकाओं को प्राथमिकता से कैसे मारते हैं।
शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में विकसित कोलन कैंसर कोशिकाओं में ऑक्सिप्लिप्टिन या इरिनोटेकन के संयोजन में 5-एफयू का परीक्षण शुरू किया। उन्हें आश्चर्य हुआ, उन्होंने पाया कि न केवल दवाएं सहक्रियाशील नहीं थीं, बल्कि कई मामलों में वे कैंसर कोशिकाओं को मारने में कम प्रभावी थीं, जो कि केवल 5-एफयू या अकेले दी गई डीएनए-हानिकारक दवा के प्रभावों को एक साथ जोड़ने से उम्मीद की जा सकती थी।
याफ़ कहते हैं, “किसी ने उम्मीद की होगी कि ये संयोजन सहक्रियात्मक कैंसर कोशिका मृत्यु का कारण बनेंगे क्योंकि आप एक साझा प्रक्रिया के दो अलग-अलग पहलुओं को लक्षित कर रहे हैं: डीएनए को तोड़ना, और न्यूक्लियोटाइड बनाना।” “कार्ल ने एक दर्जन कोलन कैंसर सेल लाइनों को देखा, और न केवल दवाएं सहक्रियात्मक नहीं थीं, ज्यादातर मामलों में वे विरोधी थीं। ऐसा लग रहा था कि एक दवा दूसरी दवा के काम को ख़त्म कर रही थी।”
इसके बाद याफ़ की प्रयोगशाला ने यूनिवर्सिटी ऑफ़ नॉर्थ कैरोलिना स्कूल ऑफ़ मेडिसिन में फार्माकोलॉजी के सहायक प्रोफेसर एडम पामर के साथ मिलकर काम किया, जो नैदानिक परीक्षणों से डेटा का विश्लेषण करने में माहिर हैं। पामर के अनुसंधान समूह ने कोलन कैंसर के उन रोगियों के डेटा की जांच की जो इनमें से एक या अधिक दवाओं का सेवन कर रहे थे और पता चला कि अधिकांश रोगियों में दवाओं ने जीवित रहने पर सहक्रियात्मक प्रभाव नहीं दिखाया।
याफ़ कहते हैं, “इससे पुष्टि हुई कि जब आप लोगों को ये संयोजन देते हैं, तो यह आम तौर पर सच नहीं होता है कि दवाएं वास्तव में एक व्यक्तिगत रोगी के भीतर लाभकारी तरीके से एक साथ काम कर रही हैं।” “इसके बजाय, ऐसा प्रतीत होता है कि संयोजन में एक दवा कुछ रोगियों के लिए अच्छा काम करती है जबकि संयोजन में एक अन्य दवा अन्य रोगियों में अच्छा काम करती है। हम अभी तक यह अनुमान नहीं लगा सकते हैं कि कौन सी दवा किस रोगी के लिए सबसे अच्छी है, इसलिए हर किसी को संयोजन मिलता है।”
इन परिणामों ने शोधकर्ताओं को आश्चर्यचकित कर दिया कि 5-एफयू कैसे काम कर रहा था, अगर डीएनए की मरम्मत में बाधा नहीं आ रही थी। यीस्ट और स्तनधारी कोशिकाओं के अध्ययन से पता चला है कि दवा आरएनए न्यूक्लियोटाइड में भी शामिल हो जाती है, लेकिन इस बात पर विवाद है कि यह आरएनए क्षति कैंसर कोशिकाओं पर दवा के विषाक्त प्रभाव में कितना योगदान देती है।
कोशिकाओं के अंदर, 5-एफयू दो अलग-अलग मेटाबोलाइट्स में टूट जाता है। इनमें से एक डीएनए न्यूक्लियोटाइड में और दूसरा आरएनए न्यूक्लियोटाइड में शामिल हो जाता है। कोलन कैंसर कोशिकाओं के अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि आरएनए में हस्तक्षेप करने वाला मेटाबोलाइट डीएनए को बाधित करने वाले मेटाबोलाइट की तुलना में कोलन कैंसर कोशिकाओं को मारने में अधिक प्रभावी था।
ऐसा प्रतीत होता है कि आरएनए क्षति मुख्य रूप से राइबोसोमल आरएनए को प्रभावित करती है, एक अणु जो राइबोसोम का हिस्सा बनता है -; एक कोशिका अंगक जो नए प्रोटीन के संयोजन के लिए जिम्मेदार है। यदि कोशिकाएं नए राइबोसोम नहीं बना पाती हैं, तो वे कार्य करने के लिए पर्याप्त प्रोटीन का उत्पादन नहीं कर पाती हैं। इसके अतिरिक्त, क्षतिग्रस्त राइबोसोमल आरएनए की कमी के कारण कोशिकाएं प्रोटीन के एक बड़े समूह को नष्ट कर देती हैं जो आम तौर पर नए कार्यात्मक राइबोसोम बनाने के लिए आरएनए को बांधते हैं।
शोधकर्ता अब यह पता लगा रहे हैं कि कैसे यह राइबोसोमल आरएनए क्षति कोशिकाओं को क्रमादेशित कोशिका मृत्यु या एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है। वे परिकल्पना करते हैं कि लाइसोसोम नामक कोशिका संरचनाओं के भीतर क्षतिग्रस्त आरएनए की अनुभूति किसी तरह एक एपोप्टोटिक संकेत को ट्रिगर करती है।
“मेरी प्रयोगशाला राइबोसोम जैवजनन के विघटन के दौरान संकेतन घटनाओं को समझने की कोशिश करने में बहुत रुचि रखती है, विशेष रूप से जीआई कैंसर और यहां तक कि कुछ डिम्बग्रंथि कैंसर में, जो कोशिकाओं के मरने का कारण बनती हैं। किसी तरह, वे नए राइबोसोम संश्लेषण के गुणवत्ता नियंत्रण की निगरानी कर रहे होंगे, जो किसी तरह मृत्यु पथ मशीनरी से जुड़ा है,” याफ़ कहते हैं।
नये संयोजन
निष्कर्षों से पता चलता है कि राइबोसोम उत्पादन को उत्तेजित करने वाली दवाएं अत्यधिक सहक्रियात्मक संयोजन बनाने के लिए 5-एफयू के साथ मिलकर काम कर सकती हैं। अपने अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने दिखाया कि एक अणु जो राइबोसोम उत्पादन को दबाने वाले केडीएम2ए को रोकता है, 5-एफयू से उपचारित कोलन कैंसर कोशिकाओं में कोशिका मृत्यु की दर को बढ़ाने में मदद करता है।
निष्कर्ष इस बात की संभावित व्याख्या भी सुझाते हैं कि डीएनए को नुकसान पहुंचाने वाली दवा के साथ 5-एफयू का संयोजन अक्सर दोनों दवाओं को कम प्रभावी क्यों बनाता है। कुछ डीएनए को नुकसान पहुंचाने वाली दवाएं कोशिका को नए राइबोसोम बनाना बंद करने का संकेत भेजती हैं, जो आरएनए पर 5-एफयू के प्रभाव को नकार देगा। एक बेहतर तरीका यह हो सकता है कि प्रत्येक दवा को कुछ दिनों के अंतराल पर दिया जाए, जिससे रोगियों को एक-दूसरे को रद्द किए बिना प्रत्येक दवा के संभावित लाभ मिलेंगे।
“महत्वपूर्ण बात यह है कि हमारा डेटा यह नहीं कहता है कि ये संयोजन उपचार गलत हैं। हम जानते हैं कि वे चिकित्सकीय रूप से प्रभावी हैं। यह सिर्फ इतना कहता है कि यदि आप समायोजित करते हैं कि आप इन दवाओं को कैसे देते हैं, तो आप अपेक्षाकृत मामूली बदलावों के साथ संभावित रूप से उन उपचारों को और भी बेहतर बना सकते हैं उस समय में जब दवाएँ दी जाती हैं,” याफ़ कहते हैं।
वह अब दूसरे संस्थानों में सहयोगियों के साथ मिलकर चरण 2 या 3 का क्लिनिकल परीक्षण चलाने की उम्मीद कर रहे हैं, जिसमें मरीजों को बदले हुए शेड्यूल पर दवाएं मिलेंगी।
“प्रभावकारिता देखने के लिए स्पष्ट रूप से एक परीक्षण की आवश्यकता है, लेकिन इसे शुरू करना सीधा होना चाहिए क्योंकि ये पहले से ही चिकित्सकीय रूप से स्वीकृत दवाएं हैं जो जीआई कैंसर के लिए देखभाल के मानक बनाती हैं। हम जो कुछ कर रहे हैं वह उस समय को बदल रहा है जिसके साथ हम उन्हें देते हैं, ” वह कहता है।
शोधकर्ताओं को यह भी उम्मीद है कि उनके काम से बायोमार्कर की पहचान हो सकती है जो भविष्यवाणी करता है कि किन रोगियों के ट्यूमर दवा संयोजनों के प्रति अधिक संवेदनशील होंगे जिनमें 5-एफयू शामिल है। ऐसा एक बायोमार्कर आरएनए पोलीमरेज़ I हो सकता है, जो तब सक्रिय होता है जब कोशिकाएं बहुत अधिक राइबोसोमल आरएनए का उत्पादन कर रही होती हैं।
इस शोध को डेमन रनयोन कैंसर रिसर्च फंड, एमआईटी फेलोशिप के लुडविग सेंटर, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, ओवेरियन कैंसर रिसर्च फंड, होलोवे फाउंडेशन और स्टार कैंसर कंसोर्टियम द्वारा वित्त पोषित किया गया था।
स्रोत:
जर्नल संदर्भ:
चेन, जे.के., और अन्य. (2024) एक आरएनए क्षति प्रतिक्रिया नेटवर्क कोलोरेक्टल कैंसर में 5-एफयू की घातकता में मध्यस्थता करता है. सेल रिपोर्ट मेडिसिन. doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101778.